Par Sophie Roux (Rhumatologie, CHU Sherbrooke, Canada)
Article commenté :
Odanacatib, a Cathepsin-K Inhibitor for Osteoporosis: A Two-Year Study in Postmenopausal Women With Low Bone Density.
Bone HG et al.
J Bone Miner Res, 2009, Oct 29. [Epub ahead of print].
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La cathepsine K est une cystéine protéase qui est, de manière sélective, fortement exprimée dans les ostéoclastes ; cette enzyme contribue à la dégradation de la matrice osseuse, et est capable de dégrader le collagène de type I, l’ostéopontine et l’ostéonectine. L’inhibition de cette enzyme est une nouvelle stratégie en cours d’évaluation dans l’ostéoporose.
L’odanacatib est un inhibiteur sélectif de la cathepsine K dont l’activité pharmaco-dynamique basée sur la réduction des marqueurs de résorption osseuse, et l’augmentation de la DMO a été rapportée dans des études pré-cliniques et des études de phase I.

Étude :
Afin d’évaluer la tolérance et l’efficacité de ce produit, une étude de phase II randomisée, double-aveugle, contrôlée contre placebo a été menée sur une période de 2 ans (1 an d’étude à différentes doses avec une extension planifiée de 1 an).
Dans cette étude, 399 femmes ménopausées ont été incluses (n=77 à 83 par groupe ; 320 femmes ont poursuivi l’extension, et 280 ont eu 2 ans de traitement), d’âge moyen 64,2 ans (45 à 85 ans), et ayant une DMO basse (-3.5 ≤ T-score ≤ -2 au rachis, trochanter, col, ou hanche totale), en moyenne -2.2 au rachis, -1.9 au col fémoral, sans antécédent de fracture de fragilité.
Les femmes ont reçu l’Odanacatib administré per os une fois par semaine à la dose de 3, 10, 25 ou 50 mg, ou un placebo, et une supplémentation vitamino-calcique.
L’efficacité portait sur la DMO (objectif primaire : variation DMO rachis) et les marqueurs du remodelage (ur NTx/creat, sCTx, ur D-Pyr/creat, PAL osseuses, P1NP sériques, TRAP5b). Des biopsies osseuses transiliaques ont été réalisées à 24 mois chez 32 femmes volontaires participant à l’étude.

Résultats :
À 24 mois, la DMO augmentait sous Odanacatib, de manière dose-dépendante, avec pour la dose de 50 mg/semaine, une augmentation de +5.5% au rachis (+3% 10 mg, +4% 25 mg, vs -0.2% placebo), +3.2% à la hanche totale (+1.5% 10 mg, +2.5% 25 mg, vs -0.9% placebo), et +3.5% au col (+1.5% 10 mg, +2% 25 mg). Les résultats étaient significatifs dans les groupes 25 mg et 50 mg à 12 et 24 mois comparativement au placebo, à tous les sites excepté pour la DMO corps entier.
À 24 mois, les marqueurs de résorption étaient diminués, avec pour la dose de 50 mg/semaine, une diminution des NTx urinaires de -52% (vs -5% placebo). Les CTx sériques diminuaient de -70% à 1 mois, -60% à 12 mois, et -40% à 24 mois. Pour les marqueurs de formation, les P1NP diminuaient de -40% à 3 et 6 mois, et de -25% à 24 mois. Des différences significatives étaient observées comparativement au placebo, pour les ur NTx aux 3 doses de 10 mg, 25 mg et 50 mg, à 12 et 24 mois; pour les sCTx aux doses de 25 mg et 50 mg, à 12 et 24 mois; pour les ur D-Pyr/creat à la dose de 50 mg, à 12 et 24 mois; et pour les PAL osseuses et les P1NP seulement pour la dose de 50 mg à 12 et 24 mois.
Le produit était bien toléré, en particulier il n’y avait pas de différence significative pour la survenue de rash entre les groupes placebo et Odanacatib.
Des biopsies osseuses ont été réalisées chez 32 femmes (28 analysables) à la fin des 24 mois de l’étude, afin d’évaluer la tolérance osseuse du produit. Il n’y avait pas d’anomalie qualitative du tissu osseux. Par ailleurs, il n’a pas été retrouvé de différence concernant la fréquence d’activation, les taux de formation osseuse ou les surfaces ostéoclastiques (compte tenu du faible nombre, aucune analyse statistique n’était possible sur les paramètres histomorphométriques).

Conclusion :
Donc l’odanacatib administré pendant 24 mois est bien toléré, et augmente de manière dose-dépendante la DMO au rachis lombaire et à la hanche totale, chez les femmes ménopausées avec faible DMO.

Commentaires :
Des études à long terme évaluant l’effet anti-fracturaire sont en cours afin d’appréhender la place de cet inhibiteur de la cathepsine K dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique.