Par Ahmed Idbaih (Service de neurologie Mazarin, Pitié-Salpêtrière, Paris)
Article commenté :
The transcriptional network for mesenchymal transformation of brain tumours.
Carro MS, Lim WK, Alvarez MJ et al.
Nature. 2010 ;463(7279):318-25. 
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La transition épithélio-mésenchymateuse, permettant aux cellules épithéliales tumorales d’acquérir un phénotype mésenchymateux plus indifférencié et plus invasif, est un processus clé de l’oncogénèse des carcinomes (Thiery et al., 2009). En neuro-oncologie, les mécanismes de dédifférenciation des cellules neurogliales matures sont moins bien connus.
Dans les tumeurs gliales de haut grade de malignité, trois signatures transcriptomiques ont été mises en évidence grâce aux puces d’expression pangénomique : (i) la signature proneurale, (ii) la signature mésenchymateuse et (iii) la signature proliférative (Phillips et al., 2006). Les gliomes de haut grade exprimant les gènes de la signature mésenchymateuse (gènes exprimés par les tissus normaux dérivant du mésenchyme) sont les tumeurs les plus agressives tant sur le plan morphologique que clinique. Ces résultats soulèvent donc l’hypothèse d’une possible transition neuroglio-mésenchymateuse associée à une dédifférenciation cellulaire et à une plus grande malignité des tumeurs gliales.
A partir des données de Philips et al. et en combinant plusieurs stratégies complémentaires (bio-informatiques, bio-statistiques et expérimentales), Stella Carro et al. ont identifié deux facteurs de transcription responsables de la signature d’expression mésenchymateuse : (i) STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) et (ii) C/EBPbêta (CCAAT/enhancer binding protein beta). Outre la régulation de l’expression des gènes mésenchymateux, STAT3 et/ou C/EBPbêta sont capable(s) de conférer un phénotype mésenchymateux aux cellules souches neurales embryonnaires murines normales. De plus, ces deux facteurs de transcription participent également, au moins en partie, à l’expression des gènes mésenchymateux et à la tumorigénicité in vivo (xénogreffes en position orthotopique dans des souris immunodéficientes) de lignées de glioblastomes testées par les auteurs.
C/EBPbêta et STAT3 apparaissent donc comme des facteurs de transcription master regulator de la transition neuroglio-mésenchymateuse et de la tumorigénicité des gliomes de haut grade.

Commentaire :
Les données moléculaires pangénomiques obtenues par les techniques de puces à ADN, déjà exploitées en recherche translationnelle, commencent également à porter leurs fruits d’un point de vue fonctionnel éclairant ainsi la biologie des gliomes de haut grade. Des inhibiteurs de STAT3 sont d’ores et déjà disponibles et évalués en phase I dans d’autres types tumoraux et apparaissent donc prometteurs dans le traitement des gliomes d’après cette étude (NCT00955812 ; http://clinicaltrials.gov/).

Bibliographie :
Thiery JP, Acloque H, Huang RY, Nieto MA. Epithelial-mesenchymal transitions in development and disease. Cell. 2009;139:871-90.
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Phillips HS, Kharbanda S, Chen R, Forrest WF, Soriano RH, Wu TD, Misra A, Nigro JM, Colman H, Soroceanu L, Williams PM, Modrusan Z, Feuerstein BG, Aldape K. Molecular subclasses of high-grade glioma predict prognosis, delineate a pattern of disease progression, and resemble stages in neurogenesis. Cancer Cell. 2006;9:157-73.
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