Par Sophie Roux (Rhumatologie, CHU Sherbrooke, Canada)
Article commenté :
Potential Mediators of the Mortality Reduction with Zoledronic Acid After Hip Fracture.
Colon-Emeric CS et al.
J Bone Miner Res 2010, 25(1):91-97.
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Le risque de décès dans les 6 mois suivant une fracture de hanche est augmenté de 7 fois chez les femmes, et de 40 fois chez les hommes, après une fracture de hanche, comparativement à des sujets sans fracture. Cette augmentation du risque peut persister pendant plusieurs années.
Dans l’étude Horizon-RFT, l’acide zolédronique (ZOL) 5 mg iv /an administré après fracture de hanche, diminuait le risque de fracture clinique de 35% et le risque de décès de 28% comparativement au placebo. Les mécanismes impliqués dans la réduction de la mortalité restent incertains.

Plusieurs mécanismes potentiels ont été avancés. Les fractures de hanche s’accompagnent d’une augmentation de la production systémique de cytokines pro-inflammatoires, telles que IL-6 et TNFα, d’une élévation de la CRP et du VEGF, corrélant avec la survenue de complications post-opératoires, et un mauvais pronostic fonctionnel à long terme. Ce phénomène pourrait rendre compte en partie de l’excès d’infections et d’évènements cardio-vasculaires observé 1 à 2 ans après une fracture de hanche.

Les bisphosphonates (BPs) administrés par voie iv ont un effet immuno-modulateur, affectant les cellules dendritiques et les lymphocytes Tγδ, avec une réaction de phase aiguë associant fièvre, myalgies, lymphopénie transitoire et élévation de la CRP parfois observée. En administration chronique, un effet anti-inflammatoire a été observé dans des modèles animaux d’arthrite ou de colite. De même en oncologie, l’administration de pamidronate pourrait diminuer la production de facteurs angiogéniques tel que le VEGF. Ainsi une hypothèse est que les BPs pourraient affecter la mortalité via une diminution des pathologies cardio-vasculaires, infectieuses ou néoplasiques.

Analyse rétrospective de l’étude Horizon-RFT :
Les auteurs font une analyse des données de l’étude de phase III Horizon-RFT (Lyles, N Engl J Med 2007), randomisée, contrôlée contre placebo, ayant évalué l’effet du ZOL 5 mg iv/an administré dans les 3 mois suivant une fracture de hanche sur une durée de 3 ans (n=2111). Le but de cette analyse rétrospective est de déterminer l’impact de la diminution du risque de fracture sur la réduction observée de la mortalité, et d’étudier les effets potentiels du ZOL sur les autres pathologies cardio-vasculaires ou infectieuses.

Résultats :
Les taux cumulatifs de mortalité étaient de 9.6% dans le groupe ZOL, et 13.3% dans le groupe placebo (HR 0.72, p=0.01) à 3 ans. Les courbes de mortalité se séparaient 16 mois après la 1ère perfusion. Les hommes avaient un taux absolu de mortalité plus élevé (6.4% vs 2.8% chez les femmes), mais avaient une réduction similaire du risque de décès. Les causes de décès ont été répertoriées. Les causes cardiaques étaient les plus fréquentes, suivies par les infections et l’insuffisance respiratoire.

Dans un modèle multivarié comportant l’ajustement pour de nombreux facteurs de risque initiaux (âge, sexe, diminution des fonctions cognitives, IMC, diabète, coronaropathie, Insuffisance cardiaque, hypercholestérolémie, T-score au col), le ZOL réduisait toujours de manière significative le risque de décès de 25% comparativement au placebo (HR 0.75, p=0.03).

La survenue de fracture après randomisation (nouvel évènement fracturaire) était associée à une élévation significative du risque de décès (HR 1.62), indépendamment du traitement reçu. L’inclusion de ce facteur dans le modèle multivarié réduisait discrètement la diminution du risque de décès par le ZOL, suggérant que environ 8% de l’effet bénéfique du ZOL sur le risque de mortalité est lié à l’effet sur la réduction des fractures.
Bien que les sujets ayant développé une réaction de phase aiguë après la 1ère perfusion avaient un risque de décès moindre (5.2% vs 11.9%, p=0.02), cette variable n’était pas significative après ajustement pour les autres facteurs de risque dans le modèle multivarié.

Après ajustement du modèle multivarié pour d’autres risques de décès survenus après le début du traitement (variation de la DMO, chutes, pneumonie, autres infections, réaction de phase aiguë, pathologie cardio-vasculaire, arythmie), l’effet bénéfique du ZOL sur la mortalité disparaissait. Cela suggère que soit ces évènements sont apparus plus souvent dans le groupe placebo par « hasard», ou que l’effet bénéfique du ZOL sur la mortalité est dépendant d’un ou de plusieurs de ces évènements, mais la puissance statistique de l’étude est insuffisante pour les identifier.

Les arythmies cardiaques (HR 14.3) et les pneumonies (HR 3.46) étaient fortement associées au risque de décès, avec des interactions significatives avec le traitement par ZOL pour les pneumonies (p=0.04) et les arythmies (p=0.02). Une plus grande réduction des décès chez les patients ayant reçu ZOL et ayant eu ces évènements était observée, comparativement à ceux ayant eu ces évènements et sous placebo, malgré une incidence similaire des pneumonies et arythmies dans les 2 groupes.
Aucune autre interaction entre traitement et facteur de risque n’a été observée, bien qu’une tendance apparaissait pour les autres causes de décès de cause cardiaque, l’insuffisance respiratoire, et les néoplasies, malgré une incidence similaire de ces conditions dans les groupes ZOL et placebo.

Conclusion :
La réduction du risque de mortalité sous ZOL peut s’expliquer pour 8% par l’effet anti-fracturaire; le ZOL pourrait également avoir un effet sur les évènements cardio-vasculaires et les pneumonies, réduisant la mortalité lorsque ces évènements surviennent. Mais les mécanismes impliqués dans cette protection restent inconnus, et d’autres études (épidémiologiques et fondamentales) seront nécessaires pour les élucider, à la lumière des résultats de la présente analyse.

Référence :
Lyles KW et al.
Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture.
N Engl J Med. 2007 ;357(18):1799-809.
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