Par Laurence Hugonot-Diener (CMRR Paris Sud et Medforma, Paris)
Article commenté :
A phase 2 multiple ascending dose trial of bapineuzumab in mild to moderate Alzheimer disease.
S. Salloway, R. Sperling, S. Gilman et al.
Neurology 2009; 73;2061-2070
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Le bapineuzumab est un anticorps humain, monoclonal anti-bêta amyloïde (Aß) ; son efficacité et sa tolérance ont été étudiées pour plusieurs doses ascendantes (0,5, 1,0, 1,5 ou 2,0 mg/kg).
L’étude en double aveugle versus placebo a inclus 234 patients, âgés de 69 à 70 ans en moyenne ayant une MA probable légère à modérée (MMS compris entre 16 et 25 et 20 en moyenne). Les patients ont reçu 6 perfusions, à 13 semaines d’écart avec la dernière évaluation à la semaine 78 (18 mois).
L’analyse sur les critères principaux était une analyse en intention de traiter sur la DAD pour l’évaluation fonctionnelle et l’ADAS-Cog (12 items) pour l’évaluation cognitive. Les marqueurs du LCR étaient évalués à l'aide de kits ELISA pour la tau total, le phospho-tau (P-tau181) et la protéine Aß-42.

Résultats : Les détails de l’analyse statistique ne sont pas donnés, mais les résultats de celle-ci portaient sur la population en intention de traiter (ITT) : 122 sujets sous produit actif (80 sujets seulement ont reçu les 6 perfusions), contre 107 sous placebo (78 ont eu 6 perfusions). L’âge moyen était 69,1 ± 0,60 ans.

Efficacité : Pas de différence significative sur les critères principaux : différence des performances entre 0 et 78 semaines. Le NTB, le MMS et la CDR-SB étaient évalués aux mêmes moments que l’ADAS-Cog. On peut toutefois noter une tendance en faveur du bapineuzumab.
Les biomarqueurs du LCR n'ont été évalués que dans une sous-population réduite (20 sous bapineuzumab et 15 sous placebo). Il n'y avait pas de différence significative entre les deux groupes pour Aβet tau total, une tendance à la diminution de phospho-tau dans le groupe sous babineuzumab. D’après les IRM, il semble que l’atrophie cérébrale ralentisse chez les sujets non Apo E4 dans le groupe actif / placebo.

Tolérance : Dans le groupe actif, 65% ont eu les 6 perfusions en 78 semaines, versus 71% dans le groupe placebo (ce qui donne un taux de sortie comparable).
Un œdème vasogénique réversible a été détecté sur les IRM dans 12 cas /124 cas, dès la deuxième perfusion, chez les patients sous produit actif. La dose et le génotype des sujets semblant jouer un rôle. Cet œdème a eu lieu chez ceux ayant des doses les plus élevées et de façon proportionnelle à partir de 1 mg/kg : 11/12 des cas ont eu lieu chez des patients ayant une dose égale ou supérieure à 1 mg/kg et 10/11 chez les sujets de type Apo E4. La moitié des patients était asymptomatique et la moitié d’entre eux a éprouvé des symptômes passagers. L’effet secondaire principal, l’œdème vasogénique, est à un moindre stade que ce qui s’était passé lors du premier essai vaccin, et semble dépendant de la dose et du statut ApoE 4.

En conclusion, cette phase 2 n’a pas montré de résultats significatifs pour l’efficacité sur les critères principaux lors de l’analyse en ITT. Il semble y avoir des résultats positifs pour les analyses exploratoires, notamment chez les sujets n’ayant pas un APO E4 (sur l’ADAS et sur l’atrophie cérébrale) ; mais le nombre de sujets dans cette recherche de dose était trop réduit par groupe pour se faire une opinion. Deux phases 3 (pour les Apo E4 ou non Apo E4), tenant compte de ces résultats, sont en cours et apporteront cette réponse.