Par Sophie Roux (Rhumatologie, CHU Sherbrooke, Canada)
Article commenté :
Treatment with a soluble receptor for activin improves bone mass and structure in the axial and appendicular skeleton of female cynomolgus macaques (Macaca fascicularis).
Fajardo RJ et al.
Bone 2010, 46(1):64-71.
►Retrouvez l’abstract en ligne

L’activine A est un membre de la famille du TGFβ, initialement identifiée pour sa capacité à stimuler la production hypophysaire de FSH, et également impliquée dans la différenciation et la maturation des erythrocytes. L’activine A est présente en abondance dans l’os, et l’inhibition de l’activine pourrait stimuler la formation osseuse ostéoblastique et diminuer la résorption osseuse ostéoclastique.

ACE-011 est une protéine de fusion composée du domaine extra-cellulaire du récepteur humain de l’activine type IIA lié au fragment Fc de l’IgG1 humaine, capable de lier l’activine. ACE-011 se lie à l’activine, et empêche ainsi sa liaison aux récepteurs cellulaires.
Une étude de phase I a été rapportée en 2009 sur les effets d’une injection d’ACE-011 administrée chez 48 femmes ménopausées à des doses de 0.01 à 3 mg/kg iv ou s.c. (Ruckle et al., JBMR 2009). L’administration de ACE-011 entraînait une augmentation rapide, soutenue et dose-dépendante des taux de BSAP (marqueur de formation osseuse), et une diminution dose-dépendante des taux de CTx et TRAP-5b (marqueurs de résorption osseuse). Ces variations étaient maintenues jusqu’à 1 mois aux plus hautes doses évaluées. Il y avait également une diminution dose-dépendante des taux sériques de FSH, reflétant l’inhibition de l’activine.

Étude :
Les données pharmacocinétiques de ACE-011 et ses effets sur la masse osseuse ont été évaluées chez le singe (Cynomolgus) et sont rapportées dans la présente étude.

Pharmacocinétique de ACE-011
Des singes ont reçu une injection unique de ACE-011 à dose de 1, 10 et 30 mg/kg en sous-cutané (n=3 par groupe). L’étude pharmacocinétique objectivait un profile linéaire des concentrations sériques, biphasique, avec une phase d’absorption rapide, et une phase lente d’élimination, avec des concentrations maximales atteintes à 48 heures, et une demi-vie terminale de 8 jours. Ce profil est typique de celui des anticorps ou des protéines fusionnées au fragment Fc des Ig.

Effet sur la DMO, la micro-architecture et les propriétés mécaniques
Des singes ont été traités par ACE-011 (10 mg/kg sc 2 fois par semaine) (n=6) ou véhicule (Veh) (n=5) pendant 3 mois. Après 3 mois de traitement par ACE-011, la DMO augmentait de manière significative (+13% au rachis ACE-011 vs Veh, p=0.003; +15% au fémur, p=0.03).
La densité volumétrique de l’os trabéculaire mesurée au fémur distal était supérieure de +72% dans le groupe ACE-011 vs Veh (p=0.0004). En revanche la DMO volumétrique corticale et la surface corticale à la diaphyse fémorale étaient similaires dans les 2 groupes, de même que l’épaisseur corticale, et les périmètres périosté et endosté.
L’analyse par micro-CT montrait que le traitement par ACE-011 augmentait le volume trabéculaire osseux (BV/TV +16% p=0.002) à la vertèbre L5 et la connectivité des travées (+30%, ns), et améliorait les propriétés mécaniques des corps vertébraux soumis à une compression.

Conclusion :
Donc chez le singe, ACE-011 augmente la masse osseuse et la résistance de l’os, et les résultats obtenus sont encourageants pour le développement de ACE-011 comme nouvel agent anabolique pour le traitement des ostéopathies fragilisantes.

Référence :
Ruckle J et al.
Single-dose, randomized, double-blind, placebo-controlled study of ACE-011 (ActRIIA-IgG1) in postmenopausal women.
J Bone Miner Res. 2009;24(4):744-52.
►Retrouvez l’abstract en ligne