Le mode d’action des inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase IV (DPP-4), l’enzyme inactivant (par clivage) en quelques minutes, le GLP-1 (glucagon-like peptide 1) et le GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) sécrétés par les cellules intestinales en réponse à une prise alimentaire, est maintenant bien connu. Plusieurs inhibiteurs de DPP-4 sont approuvés (sitagliptine, vildagliptine) ou en revue par les Autorités de santé (saxagliptine, alogliptine), et de très nombreux autres sont en développement. Comment différencier les différentes molécules, dont les effets bénéfiques sur le contrôle glycémique et le profil de tolérance

En plus de son action sur l’homéostasie glucosée médiée par une stimulation de l’insuline et une réduction de la glucagonémie et de la production hépatique de glucose, le GLP-1 semble avoir des actions ubiquitaires et pléiotropes dont on commence à entrevoir l’étendue.
Parce qu’il traverse la barrière méningée et qu’il est secrété par le cerveau où se trouvent des récepteurs, le GLP-1 est un acteur de l’axe entéro-cérébral. Au-delà d’effets neurotrophes et neuroprotecteurs, il agit sur le contrôle des ingesta indépendamment de son action sur la vidange gastrique. A l’aide d’expériences élégantes

A n’en pas douter, la vitamine D n’est pas qu’une hormone de la régulation du mécanisme calcique et osseux. Il intervient dans de nombreux processus – cardioprotection, immunomodulation, inflammation, cancérogénèse- par l’intermédiaire d’un récepteur nucléaire ubiquitaire. Son implication dans le diabète peut paraître surprenante. Elle est pourtant étayée par des données physiologiques et épidémiologiques cohérentes. La vit D module les sécrétion d’insuline en agissant sur les récepteurs nucléaires VDR dans la cellule Beta et augmente la sensibilité à l’insuline et l’utilisation glucosée par une action sur le PPAR delta et le métabolisme des acides gras.

Le nombre d’arguments suggère que le strict contrôle de la glycémie n’est pas suffisant pour prévenir totalement les complications du DT2. Parmi les autres coupables figurent le stress oxydatif (SO) et les radicaux libres mais les interventions par les antioxydants n’ont guère été concluantes. Le SO qui favorise l’inflammation, la prolifération et l’apoptose cellulaire provient d’un excès d’apport énergétique de la production d’espères réactives à l’oxygène et les produits terminaux de la glycosylation (AGEs). Ces derniers composés sont des glyo-oxydants formés à partir des glucides, des lipides et des acides nucléiques. Ils sont extrêmement réactifs mais sont contrés par

En catalysant la conversion intracellulaire du cortisol inactif en forme active, la 11beta HSD1 amplifie l’action glucocorticoïde locale et ce faisant, produit une résistance à l’insuline et favorise les complications macro angiopathiques. L’inhibition sélective de cette enzyme pourrait améliorer le métabolisme glucosé dans le DT2. L’efficacité et la tolérance d’un tel inhibiteur INCB13739 a été testé à la dose de 5 à 200mg/j pendant 3 mois chez des sujets DT2 insuffisamment contrôlés par metformine lors d’une étude randomisée en double insu contre placebo.

L’étude ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) est maintenant bien connue. Son objectif était d’évaluer, chez des diabétiques de type 2, d’âge moyen, et à haut risque cardiovasculaire, si une stratégie thérapeutique intensive, visant un taux d’HbA1c < 6,0 %, était plus efficace pour réduire le taux d’événements cardiovasculaires qu’une stratégie visant un taux d’HbA1c de 7,0 à 7,9 %. 10 251 DT2 (dont 95 % avec des antécédents cardiovasculaires graves) ont été inclus. En février 2008, le Comité de surveillance de l’étude interrompait le bras « Glycémie, traitement intensif », après un suivi moyen de 3,5 ans, à la suite du constat d’un excès de mortalité dans ce bras intensif

L’étude RECORD avait pour objectif principal d’évaluer les événements cardiovasculaires chez des patients diabétiques de type 2 (DT2) lorsque la rosiglitazone était associée (add-on) à la metformine ou à un sulfamide hypoglycémiant (SH) utilisés en monothérapie et insuffisant à maintenir l’objectif glycémique (HbA1c > 7,0 à 9,0 %), par comparaison à l’association de metformine + SH (étude de non infériorité). L’étude était prévue pour durer 5 à 7 ans. A la suite de la publication de la méta-analyse, controversée, par Nissen et Wolski, suggérant que la rosiglitazone augmentait le risque d’infarctus du myocarde et de décès cardiovasculaire [N Engl J Med, juin 2007], une analyse intérimaire de RECORD, non prévue au protocole, après un suivi moyen de 3,75 ans, avait été effectuée et publiée

Traitement injectable pour traitement injectable, faut il faire le choix de l’insuline ou de l’éxenatide lorsque les DT2 traités par metformine ne sont plus à l’objectif ?
La question n’est pas sans intérêt compte tenu de ce que l’on sait des performances pondérales contrastées de ces deux molécules. Une étude multicentrique ouverte randomisée en groupes parallèles a confronté les effets de la glargine en bed time - la posologie étant adaptée sur un objectif glycémique à jeun de moins de 1,05 g/l -

L’objet de la présentation a porté sur l’action de l’insuline au niveau hépatique et les conséquences sur le métabolisme glucidique de ce 1er passage hépatique.
La première question a porté sur la manière dont l’insuline était délivrée au foie.
L’insuline est sécrétée de manière pulsatile avec des pulses survenant toutes les 4 minutes. Si la sécrétion d’insuline augmente, la fréquence des pulsations reste inchangée mais l’amplitude des pics augmente. Dans le sang périphérique ces pulsations sont encore présentes mais l’amplitude des pics est fortement écrêtée par la clairance hépatique de l’insuline.

L’orateur a débuté sa présentation en nous annonçant qu’il allait plutôt traiter du sujet inverse.
Les travaux présentés portent sur les rôles respectifs de l’IGF1 et de l’insuline sur l’os. Les deux récepteurs sont présents sur les ostéoblastes et sont capables de se dimériser pour former une forme chimérique.
La présentation a porté sur les résultats de 2 des ses models animaux, comprenant le knockout sélectif du récepteur de l’IGF1 ou de l’insuline dans les ostéoblastes.
Le modèle de la souris knockout pour le récepteur ostéoblastique de l’IGF1 :

L’horloge circadienne est un régulateur déterminant de la physiologie et du métabolisme. De nombreux arguments suggèrent que des mécanismes de rupture du rythme circadien sont impliqués dans la survenue d’une obésité et d’un diabète de type 2. Les objectifs de cette étude étaient : 1) d’établir la présence d’une horloge circadienne intrinsèque dans les adipocytes humains. 2) d’étudier l’impact d’un régime hyperlipidique et du développement d’une obésité sur l’expression des gènes « horloge » dans le tissu adipeux de la souris. 3) d’examiner les relations entre des polymorphismes

La résistance à l’insuline et à la leptine induite par l’accumulation lipidique dans l’hypothalamus et le système nerveux central sont impliquées dans la physiopathologie de l’obésité induite par le régime hyperlipidique. Le PPAR-delta est un récepteur nucléaire et un facteur de transcription d’expression ubiquiste, qui induit l’activité transcriptionnelle des gènes qui codent pour des enzymes assurant l’oxydation des lipides dans le muscle et le tissu adipeux. Bien que le PPAR-delta représente l’isoforme essentielle dans le cerveau, ses fonctions dans cet organe